Paulo de Tarso Santos nasceu no dia 12 de janeiro de 1926, em Araxá (MG), filho de Vasco Santos e de Maria Soares Santos.

Bacharelou-se, em 1949, em ciências jurídicas e sociais pela Faculdade de Direito da Universidade de São Paulo (USP). Filiado ao Partido Democrata Cristão (PDC), em 1955 foi eleito vereador à Câmara Municipal da capital paulista. No pleito de 1958 elegeu-se deputado federal por São Paulo, ainda pela legenda do PDC.

Ativo participante da campanha vitoriosa de Jânio Quadros à presidência da República nas eleições de outubro de 1960, tornou-se prefeito de Brasília, capital federal desde abril de 1960, em fevereiro de 1961. Licenciado da Câmara dos Deputados desde então, reassumiu o seu mandado de deputado federal logo depois da renúncia do presidente em agosto de 1961. Foi favorável à Emenda Constitucional nº 4, de setembro de 1961, que implantou o regime parlamentarista no Brasil, como forma conciliatória para propiciar a posse do vice-presidente João Goulart, cujo nome era vetado pelos ministros militares. Nessa legislatura, participou da Frente Parlamentar Nacionalista (FPN), organização suprapartidária que combatia a presença do capital estrangeiro na economia nacional e a remessa de lucros para o exterior.

Reeleito em outubro de 1962, integrou a Frente da Mobilização Popular (FMP), movimento nacionalista cujo objetivo era lutar pela implementação das chamadas reformas de base (reforma agrária, urbana, tributária, bancária e constitucional). Liderada pelo deputado federal Leonel Brizola, congregava representantes de organizações sindicais, estudantis e de mulheres. Defensor da antecipação do plebiscito nacional - que, em janeiro de 1963, decidiu pelo retorno ao regime presidencialista -, em junho de 1963 Paulo de Tarso licenciou-se da Câmara para assumir o Ministério da Educação e Cultura.

Em outubro de 1963, as entidades organizadas na FMP anunciaram o rompimento com Goulart, alegando que o presidente vinha realizando um governo de interesse exclusivo das classes conservadoras, distanciando-se dos grupos que haviam assegurado sua posse na crise de 1961. No dia 14 desse mês, Paulo de Tarso demitiu-se da pasta da Educação, retornando ao exercício do mandato de deputado federal. Com o golpe militar de 31 de março de 1964, que depôs Goulart, teve no mês seguinte seu mandato cassado e seus direitos políticos suspensos por dez anos pela aplicação do Ato Institucional nº 1 (AI-1). Em julho, foi preso na cidade paulista de Pompéia. Posto em liberdade, asilou-se no Chile, passando a trabalhar no Programa das Nações Unidas para o Desenvolvimento (PNUD). Entre 1969 e 1970 trabalhou como técnico em educação e desenvolvimento da Food and Agriculture Organization (FAO), órgão vinculado à Organização das Nações Unidas.

De volta ao Brasil em 1971, trabalhou como advogado em São Paulo. Em maio de 1979 filiou-se ao Movimento Democrático Brasileiro, agremiação oposicionista criada após a extinção dos partidos políticos em outubro de 1965, através do AI-2. Em agosto de 1979, beneficiado pela Lei da Anistia, teve seus direitos políticos restabelecidos. Com a extinção do bipartidarismo em novembro seguinte e a conseqüente reformulação partidária, filiou-se ao Partido do Movimento Democrático Brasileiro.

Secretário de Educação de São Paulo no governo de Franco Montoro (1983-1987) entre 1983 e 1985, neste último ano tornou-se conselheiro do Tribunal de Contas do Estado (TCE) de São Paulo, chegando a exercer sua presidência em 1989. Deixando o TCE em 1991, assumiu o cargo de diretor presidente da Fundação Memorial da América Latina, permanecendo nesta função até 1994, quando se afastou da vida pública.

Casou-se com Maria Nilse de Cunha Santos, com quem teve cinco filhos.